Achromatopsie

Achromatopsie (syn. Komplette Farbenblindheit, Stäbchenmonochro-
masie) wird autosomal rezessiv vererbt und ist eine kongenitale, stationäre Augenerkrankung mit einer Prävalenz von 1 zu 30.000. Klinisch ist die Achromatopsie gekennzeichnet durch Photophobie (Blendempfindlichkeit) und Nystagmus (Pendelbewegung des Auges). Beide Symptome entwickeln sich in den ersten Lebensmonaten. Die Sehschärfe ist stark reduziert (<0.2). Das Farbensehen ist erheblich beeinträchtigt oder unmöglich. Im ERG (Elektroretinogramm) ist die Stäbchen-Funktion weitestgehend normal, während die Zapfen-Funktion nicht nachweisbar oder stark reduziert ist.

In den letzten Jahren wurden zwei Loci für komplette Achromatopsie ACHM2 (MIM216900) und ACHM3 (MIM262300) durch Kopplungsanalyse auf Chromosom 2q11 und 8q21 lokalisiert (Arbour et al. 1997; Wissinger et al. 1998; Kohl et al. 2000). Anschließend konnten Mutationen in den CNGA3- (MIM600053) und CNGB3-Genen (MIM605080) bei Patienten mit Achromatopsie identifiziert werden (Kohl et al. 1998; Kohl et al. 2000; Sundin et al. 2000). Mutationen im CNGA3-Gen sind für etwa 20-30% und Mutationen im CNGB3-Gen für 40-50% aller Fälle mit kompletter Achromatopsie verantwortlich (Wissinger et al. 2000; Kohl et al. 2005). Die Untersuchung zeigen jedoch auch, dass weitere genetische Heterogenität für diese Erkrankung besteht.

Vor kurzem wurde gezeigt, dass auch Mutationen im GNAT2-Gen auf Chromosom 1p13 (MIM139340; ACHM4) für Achromatopsie verantwortlich sind (Kohl et al. 2002), wenn auch nur zu einem geringen Prozentsatz (~2%). GNAT2 kodiert für die Zapfen-spezifische alpha-Untereinheit von Transducin, einem heterotrimeren G-Protein, welches an die Zapfen-spezifischen Sehpigmente koppelt. Angeregte Pigmentmoleküle induzieren den Austausch von GDP zu GTP an der Guanosin-Bindestelle der alpha-Untereinheit des Transducins und die anschliessende Abtrennung der beta/gamma-Untereinheit. Das aktivierte GTP-Transducin bindet und aktiviert eine Phosphodiesterase die cGMP hydrolysiert und damit die intrazelluläre cGMP-Konzentration senkt. Dies bewirkt das Schließen cGMP-gesteuerten Kationkanälen und schließlich eine Membranhyperpolarisation, wodurch die Transmitterausschüttung an der synaptischen Endplatte des Photorezeptors moduliert wird. CNGA3 und CNGB3 kodiert für die kanalbildende alpha- und die modulatorische beta-Untereinheit des heterotetrameren Zapfen-spezifischen cGMP-gesteuerten Kationenkanals. Transducin vermittelt somit den ersten Schritt der Phototransduktionskaskade, während der cGMP-gesteuerten Kationenkanal die finale Komponente dieses Stoffwechselweges darstellt.